Fastadh agus aillse: innealan moileciuil agus cleachdadh clionaigeach

by An Dotair Ailig Jimenez | Fastadh

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino agus Valter D. Longo

Geàrr-chunntas | Tha so-leòntachd cheallan aillse a thaobh bochdainn beathachaidh agus an eisimeileachd air metabolites sònraichte a’ nochdadh comharran aillse. Bidh daitheadan fastachd no atharrais-luath (FMDn) a’ leantainn gu atharrachaidhean farsaing ann am factaran fàis agus ann an ìrean metabolite, a’ gineadh àrainneachdan a dh’ fhaodadh comas cheallan aillse atharrachadh agus a bhith beò agus mar sin a’ leasachadh buaidh leigheasan aillse. A bharrachd air an sin, bidh fastadh no FMDn a’ meudachadh strì an aghaidh chemotherapy ann an ceallan àbhaisteach ach chan e aillse agus ag adhartachadh ath-nuadhachadh ann am figheagan àbhaisteach, a dh’ fhaodadh cuideachadh le casg a chuir air buaidhean làimhseachaidh a dh’ fhaodadh a bhith millteach agus a dh’ fhaodadh a bhith cunnartach do bheatha. Ged is gann gu bheil euslaintich a’ gabhail ri fastadh, tha an dà chuid sgrùdaidhean bheathaichean is clionaigeach a’ sealltainn gu bheil cearcallan de FMD le calorie ìosal comasach agus gu h-iomlan sàbhailte. Tha grunn deuchainnean clionaigeach a’ leantainn air adhart a’ measadh buaidh fastadh no FMDn air tachartasan droch làimhseachadh a tha a’ tighinn am bàrr agus air builean èifeachdais. Tha sinn a’ moladh gum bi an cothlamadh de FMDn le chemotherapy, immunotherapy no leigheasan eile a’ riochdachadh ro-innleachd a dh’ fhaodadh a bhith gealltanach gus èifeachdas làimhseachaidh àrdachadh, casg a chuir air togail dìon agus fo-bhuaidhean a lughdachadh.

Tha factaran daithead agus dòigh-beatha nam prìomh chinnidhean air a’ chunnart bho bhith a’ leasachadh aillse, le cuid de dh’ aillsean an eisimeil cleachdaidhean daithead nas motha na feadhainn eile1�9. A rèir a’ bheachd seo, thathas a’ meas gu bheil reamhrachd a’ dèanamh suas 14% gu 20% de bhàsmhorachd co-cheangailte ri aillse anns na Stàitean Aonaichte. Stàitean 7 , leantainn gu stiùireadh mu bheathachadh agus gnìomhachd chorporra gus an cunnart bho leasachadh a lùghdachadh aillse 6 . A bharrachd air an sin, leis cho buailteach ‘s a tha ceallan aillse, ach chan ann bho fhigheagan àbhaisteach, a bhith a’ seachnadh comharran an-aghaidh fàis (mar thoradh air mùthaidhean oncogenic)10 agus cho neo-chomas aca atharrachadh gu ceart ri suidheachaidhean luath11,12, tha ùidh a’ sìor fhàs anns a’ chomas sin. Dh’ fhaodadh cuid de bhiadhan cuibhrichte le calorie a thighinn gu bhith nam pàirt riatanach de chasg aillse agus, is dòcha, de làimhseachadh aillse mar dhòigh air èifeachdas agus fulangas riochdairean anticancer àrdachadh11-13.

Eadhon ged a tha sinn air atharrachaidhean nach fhacas a-riamh fhaicinn agus adhartasan iongantach fhaicinn anns na deich bliadhna a dh’ fhalbh ann an làimhseachadh aillse14,15, tha feum deatamach fhathast air barrachd èifeachdach agus, is dòcha, dòighean leigheasach airson tumors ach cuideachd, agus a cheart cho cudromach, airson ro-innleachdan gus fo-bhuaidhean leigheasan aillse a lughdachadh15,16. Tha cùis droch thachartasan làimhseachaidh (TEAEn) mar aon de na prìomh chnapan-starra ann an onc-eòlas meidigeach15,16. Gu dearbh, bidh mòran euslaintich le aillse a’ faighinn droch bhuaidhean mòra agus/no fad-ùine bho làimhseachadh aillse, a dh’ fhaodadh a bhith feumach air ospadal agus leigheasan ionnsaigheach (leithid antibiotics, haematopoietic factaran fàis agus fuil) agus a’ toirt buaidh mhòr air càileachd am beatha (mar eisimpleir, chemotherapy air a bhrosnachadh neuropathy iomallach) 16. Mar sin, tha feum air ro-innleachdan èifeachdach airson lughdachadh puinnseanta agus tha dùil gum bi buaidh mhòr mheidigeach, shòisealta agus eaconamach aca15,16.

Bidh fastadh a’ toirt air ceallan fallain a dhol a-steach do sgaradh slaodach agus modh làn dìon a tha gan dìon an aghaidh masladh puinnseanta a thig bho dhrogaichean an aghaidh aillse fhad ‘s a tha iad a’ mothachadh diofar sheòrsaichean de cheallan aillse dha na cungaidhean-leigheis sin11,12,17. Tha an lorg seo a’ ciallachadh gum faodadh aon eadar-theachd daithead cuideachadh le bhith a’ dèiligeadh ri diofar thaobhan agus a cheart cho cudromach de leigheas aillse.

Anns an artaigil Beachd seo, bidh sinn a’ bruidhinn air an fheallsanachd bith-eòlasach airson a bhith a’ cleachdadh daitheadan fastachd no atharrais-luath (FMDn) gus TEAEn a mhaolachadh ach cuideachd airson aillse a chasg agus a làimhseachadh. Bidh sinn cuideachd a’ nochdadh uaimhean an dòigh-obrach dheuchainneach seo18,19 agus na sgrùdaidhean clionaigeach foillsichte agus leantainneach anns an deach fastadh no FMDn a chuir an sàs ann an euslaintich le aillse.

Freagairt Fastadh Siostamach & Cellular

Bidh fastadh a’ leantainn gu atharrachaidhean ann an gnìomhachd mòran de shlighean metabolach co-cheangailte ris an tionndadh gu modh a tha comasach air lùth agus metabolites a ghineadh a’ cleachdadh stòran gualain a chaidh a leigeil ma sgaoil sa mhòr-chuid bho fhighe adipose agus gu ìre bho fhèith. Bidh na h-atharrachaidhean ann an ìrean cuairteachadh hormona agus metabolites ag eadar-theangachadh gu lùghdachadh ann an roinneadh cealla agus gnìomhachd metabollach de cheallan àbhaisteach agus aig a’ cheann thall dìon iad bho mhaslaidhean ceimotherapeutic11,12. Faodaidh ceallan aillse, le bhith a’ seachnadh nan òrdughan an-aghaidh fàis a tha air an òrdachadh leis na suidheachaidhean acras sin, freagairt eile fhaighinn bho cheallan àbhaisteach agus mar sin a bhith mothachail do chemotherapy agus leigheasan aillse eile.

Freagairt siostamach do fastadh

Tha an fhreagairt do fastadh air a chuir air dòigh gu ìre leis na h-ìrean cuairteachaidh de ghlùcos, insulin, glucagon, hormon fàis (GH), IGF1, glucocorticoids agus adrenaline. Rè a 'chiad ìre post-absorptive, a mhaireas 6-24 uairean mar as trice, bidh ìrean insulin a' tòiseachadh a 'tuiteam, agus bidh ìrean glucagon ag èirigh, a' brosnachadh briseadh sìos stòran glycogen ae (a tha sgìth an dèidh timcheall air 24 uairean) agus mar sin a 'leigeil a-mach glucose airson lùth.

Bidh glucagon agus ìrean ìosal de insulin cuideachd a’ brosnachadh briseadh sìos triglycerides (a tha sa mhòr-chuid air an stòradh ann an clò adipose) gu glycerol agus searbhagan geir an-asgaidh. Rè fastadh, bidh a 'mhòr-chuid de stuthan a' cleachdadh searbhagan geir airson lùth, fhad 'sa tha an eanchainn an urra ri glucose agus air buidhnean ketone air an dèanamh le hepatocytes (faodar buidhnean cetone a thoirt a-mach à acetyl-CoA a chaidh a chruthachadh bho searbhag saill?-oxidation no bho amino-aigéid ketogenic). Anns an ìre ketogenic de luaths, bidh buidhnean ketone a’ ruighinn dùmhlachd anns an raon millimolar, mar as trice a’ tòiseachadh às deidh 2-3 latha bho thoiseach an luath. Còmhla ri glycerol a thig bho gheir agus amino-aigéid, bidh cuirp ketone a’ connadh gluconeogenesis, a chumas ìrean glùcois aig dùmhlachd de mu 4mM (70mg gach dl), a tha sa mhòr-chuid air a chleachdadh leis an eanchainn.

Bidh glucocorticoids agus adrenaline cuideachd a’ cur ri bhith a’ stiùireadh atharrachaidhean metabolach gu traisg, a 'cuideachadh le bhith a' cumail suas ìrean siùcair fala agus a 'brosnachadh lipolysis20,21. Gu sònraichte, ged a dh’ fhaodadh fastadh co-dhiù ìrean GH àrdachadh rè ùine (gus gluconeogenesis agus lipolysis a mheudachadh agus cleachdadh glùcois iomaill a lughdachadh), bidh fastadh a’ lughdachadh ìrean IGF1. A bharrachd air an sin, fo chumhachan luath, tha gnìomhachd bith-eòlasach IGF1 air a chuingealachadh gu ìre le àrdachadh anns na h-ìrean de phròtain ceangail factar fàis coltach ri insulin 1 (IGFBP1), a tha a’ ceangal ri cuairteachadh IGF1 agus a chuireas casg air eadar-obrachadh leis an receptor uachdar cealla co-fhreagarrach22.

Mu dheireadh, tha fastadh a 'lùghdachadh na h-ìrean de leptin a tha a' cuairteachadh, hormone a tha gu ìre mhòr air a dhèanamh le adipocytes a tha a 'bacadh acras, agus aig an aon àm a' meudachadh ìrean adiponectin, a tha a 'meudachadh briseadh sìos searbhag geir23,24. Mar sin, gu co-dhùnadh, is e comharran freagairt siostamach mamalan gu fastadh ìrean ìosal de glùcois agus insulin, ìrean àrda de glucagon agus cuirp cetone, ìrean ìosal de IGF1 agus leptin agus ìrean àrda de adiponectin.

Freagairt Ceallach gu Fastadh

Tha freagairt cheallan fallain gu fastadh air a ghleidheadh ​​​​gu mean-fhàsach agus a’ toirt seachad dìon cealla, agus co-dhiù ann am fàs-bheairtean modail, air sealltainn gu bheil e ag àrdachadh beatha agus fad slàinte12,22,25-31. Tha an IGF1 a ’comharrachadh tha cascade na iuchair a ’comharrachadh slighe an sàs ann a bhith ag eadar-mheadhanachadh buaidh luaths aig ìre cealla. Fo bheathachadh àbhaisteach, bidh caitheamh pròtain agus ìrean nas àirde de amino-aigéid ag àrdachadh ìrean IGF1 agus a’ brosnachadh gnìomhachd AKT agus mTOR, agus mar sin a’ brosnachadh synthesis pròtain. A chaochladh, rè fastadh, ìrean IGF1 agus comharran sìos an abhainn a 'lùghdachadh, a' lùghdachadh bacadh AKT-meadhanaichte air factaran tar-sgrìobhaidh FOXO mamail agus a 'leigeil leis na factaran tar-sgrìobhaidh sin ginean a ghluasad, a' leantainn gu gnìomhachadh enzymes leithid haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) agus catalase le gnìomhan antioxidant agus buaidhean dìon32-34. Bidh ìrean glùcois àrd a’ brosnachadh pròtain kinase A (PKA) a ’comharrachadh, a bhios gu h-àicheil a’ riaghladh a’ phrìomh mothaiche lùtha kinase pròtain air a ghnìomhachadh le AMP (AMPK) 35, a tha, an uair sin, a’ cur casg air a bhith a’ cur an cèill am feart tar-sgrìobhaidh cuideam cuideam freagairt fàis tràth pròtain 1 (EGR1) (Msn2 agus / no Msn4 ann am beirm)26,36 , XNUMX.

Bidh fastadh agus an cuingealachadh glùcois a thig às a’ cur bacadh air gnìomhachd PKA, ag àrdachadh gnìomhachd AMPK agus a’ gnìomhachadh EGR1 agus mar sin a’ coileanadh buaidhean dìon cealla, a’ toirt a-steach an fheadhainn anns a’ myocardium22,25,26. Mu dheireadh, tha comas aig fastadh agus FMDs (faic gu h-ìosal airson an cuid sgrìobhaidh) buaidh ath-ghinealach (Bogsa 1) a bhrosnachadh le uidheamachdan moileciuil, cuid dhiubh air a bhith an sàs ann an aillse, leithid barrachd autophagy no inntrigeadh gnìomhachd sirtuin22,37-49 .

Dòighean Diadhaidh ann an FMDn aillse

Tha na dòighean daithead stèidhichte air fastadh a chaidh a sgrùdadh nas fharsainge ann an oncology, an dà chuid gu ro-làimh agus gu clionaigeach, a’ toirt a-steach fastadh uisge (stad bho gach biadh is deoch ach a-mhàin uisge) agus FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Clàr 1). Tha dàta clionaigeach tòiseachaidh a’ nochdadh gum faodadh gum bi feum air luaths de 48 uair aig a’ char as lugha gus buaidhean brìoghmhor clionaigeach a choileanadh ann an oncology, leithid casg air milleadh DNA air adhbhrachadh le chemotherapy air figheagan fallain agus cuideachadh le cumail suas euslainteach càileachd beatha rè chemotherapy52,53,61.

Ach, tha a 'mhòr-chuid de dh'euslaintich a' diùltadh no a 'faighinn duilgheadas le bhith a' lìonadh fastadh uisge, agus tha e doirbh dearbhadh a dhèanamh air na cunnartan a dh'fhaodadh a bhith ann bho dhìth calorie leudaichte agus micronutrient co-cheangailte ris. Tha FMDn nan rèimean daithead a tha air an dealbhadh gu meidigeach gu math ìosal ann an calaraidhean (is e sin, mar as trice eadar 300 agus 1,100kcal gach latha), siùcaran agus pròtanan a bhios ag ath-chruthachadh mòran de bhuaidhean fastachd uisge a-mhàin ach le gèilleadh euslaintich nas fheàrr agus cunnart beathachaidh nas lugha22,61,62, 3. Rè FMD, mar as trice bidh euslaintich a 'faighinn uisge gun bhacadh, earrannan beaga, àbhaisteach de bhrothan glasraich, brot, sùgh, bàraichean cnò, agus tì luibheil, a bharrachd air stuthan eile de mhicro-stuthan. Ann an sgrùdadh clionaigeach air cuairtean mìosail 5 de FMD 1-latha ann an cuspairean fallain san fharsaingeachd, chaidh gabhail ris an daithead gu math agus lughdaich e stoc agus geir bodhaig iomlan, cuideam fala agus ìrean IGF62. Ann an deuchainnean clionaigeach oncòlach roimhe agus leantainneach, mar as trice tha fastadh no FMDn air a bhith air an toirt seachad a h-uile 3-4 seachdainean, mar eisimpleir, ann an co-bhonn ri regimens chemotherapy, agus tha an ùine aca air a bhith eadar 1 agus 5 latha52,53,58,61,63-68 . Gu cudromach, cha deach aithris air droch thachartasan sam bith (ìre G3 no nas àirde, a rèir Slatan-tomhais Briathrachais Coitcheann airson Tachartasan Droch) anns na sgrùdaidhean seo52,53,58,61.

Daithead Ketogenic

Tha daitheadan Ketogenic (KDs) nan riaghailtean daithead anns a bheil susbaint àbhaisteach calorie, àrd geir agus ìosal-carbohydrate69,70. Ann an KD clasaigeach, is e 4: 1 an co-mheas eadar cuideam geir agus cuideam iomlan carbohydrate agus pròtain. Bu chòir a thoirt fa-near, tha FMDn cuideachd ketogenic leis gu bheil susbaint àrd geir aca agus tha comas aca àrdachaidhean susbainteach (? 0.5mmol gach liotair) a bhrosnachadh anns na h-ìrean de chuirp ketone a tha a’ cuairteachadh. Ann an daoine, faodaidh KD cuideachd ìrean IGF1 agus insulin a lughdachadh (barrachd air 20% bho luachan bun-loidhne), ged a tha na buaidhean sin fo bhuaidh ìrean agus seòrsaichean gualaisg agus pròtain san daithead71. Faodaidh KDn ìrean glùcois fala a lughdachadh, ach mar as trice bidh iad a’ fuireach taobh a-staigh an raoin àbhaisteach (is e sin,> 4.4mmol gach liotair)71.

Gu sònraichte, faodaidh KDn a bhith èifeachdach airson casg a chuir air àrdachadh ann an glùcois agus insulin a bhios mar as trice a’ tachairt mar fhreagairt do luchd-dìon PI3K, a chaidh a mholadh gus an èifeachd a chuingealachadh72. Gu traidiseanta, thathas air KDn a chleachdadh airson làimhseachadh tinneas tuiteamach teasairginn, gu sònraichte ann an cloinn69. Ann am modalan lucha, bidh KDn a’ toirt buaidh air aillse, gu sònraichte ann an glioblastoma70,72�86. Tha sgrùdaidhean clionaigeach a’ nochdadh gur dòcha nach eil gnìomhachd teirpeach susbainteach aig KDn nuair a thèid an cleachdadh mar àidseantan singilte ann an euslaintich le aillse agus a’ moladh gum bu chòir buannachdan a dh’ fhaodadh a bhith aig na daitheadan sin a shireadh an co-bhonn ri dòighean-obrach eile, leithid chemotherapy, radiotherapy, leigheasan antiangiogenic, luchd-dìon PI3K. agus FMDs72,73.

Chaidh aithris gu robh buaidhean neuroprotective aig KDs ann an nerves iomaill agus anns an hippocampus87,88. Ach, tha e fhathast ri dhearbhadh a bheil buaidhean ath-ghinealach aig KDn cuideachd coltach ri fastadh no FMDs (Bogsa 1) agus an gabh KDn a chleachdadh cuideachd gus mamalan beò a dhìon bho phuinnseanachadh chemotherapy. Gu sònraichte, tha e coltach gu bheil na buaidhean ath-nuadhachail aig fastadh no FMDn air an àrdachadh leis an tionndadh bhon mhodh freagairt acras, a tha a’ toirt a-steach briseadh sìos de cho-phàirtean cealla agus bàs mòran cheallan, agus an ùine ath-bhiadhaidh, anns am bi ceallan agus maothran a’ dol tro. ath-thogail22. Leis nach bi KDn a’ sparradh a-steach gu modh acras, na bi a’ brosnachadh briseadh sìos mòr de cho-phàirtean agus stuthan intracellular agus nach eil a’ toirt a-steach ùine beathachaidh, chan eil e coltach gum bi iad ag adhbhrachadh an seòrsa ath-nuadhachadh co-òrdanaichte a chaidh fhaicinn aig àm biadhaidh FMD.

Cuingealachadh Calorie

Ged a tha cuingealachadh calorie cronach (CR) agus daithead le dìth ann an amino-aigéid sònraichte gu math eadar-dhealaichte bho fastadh bho àm gu àm, bidh iad a’ co-roinn le fastadh agus FMDn cuingealachadh nas roghnaiche ann am beathachadh, agus tha buaidhean anticancer81,89-112 aca. Mar as trice bidh CR a’ toirt a-steach lùghdachadh cronail 20-30% ann an in-ghabhail lùtha bhon in-ghabhail calorie àbhaisteach a leigeadh le neach cuideam àbhaisteach113,114 a chumail. Tha e gu math èifeachdach ann a bhith a’ lughdachadh factaran cunnairt cardiovascular agus tricead aillse ann am fàs-bheairtean modail, a’ toirt a-steach primates108,109,114.

Ach, faodaidh CR fo-bhuaidhean adhbhrachadh, leithid atharrachaidhean ann an coltas corporra, barrachd cugallachd fuachd, neart nas lugha, neo-riaghailteachdan menstrual, neo-thorrachas, call libido, osteoporosis, slànachadh lotan nas slaodaiche, obsession bìdh, irritability, agus trom-inntinn. Ann an euslaintich le aillse, tha draghan mòra ann gum faodadh e dìth-beathachaidh a dhèanamh nas miosa agus gun adhbhraich e cus call ann am mòr-chorp caol18,113-116. Bidh CR a’ lughdachadh ìrean glùcois fala luath, ged a tha iad fhathast taobh a-staigh an raon àbhaisteach114. Ann an daoine, cha toir CR cronach buaidh air ìrean IGF1 mura tèid cuingealachadh pròtain meadhanach a chuir an gnìomh cuideachd117.

Tha sgrùdaidhean a’ sealltainn, le bhith a’ lughdachadh comharradh mTORC1 ann an ceallan Paneth, gu bheil CR a’ cur ris a’ ghnìomh bun-cheallan aca agus gu bheil e cuideachd a’ dìon bun-cheallan caolain bho mhilleadh DNA118,119, ach chan eil fios a bheil buaidhean ath-ghinealach ann am buill-bodhaig eile cuideachd air am brosnachadh le CR. Mar sin, tha an dàta a tha ri fhaotainn a’ nochdadh gu bheil fastadh agus FMDn a’ cruthachadh ìomhaigh metabolach, ath-ghinealach agus dìon a tha eadar-dhealaichte agus is dòcha nas cumhachdaiche na an fheadhainn a dh’ ainmich KD no CR.

Fastadh & FMDs ann an leigheas: Buaidh air ìrean hormona agus metabolite

Tha comas aig mòran de na h-atharrachaidhean anns na h-ìrean de hormonaichean cuairteachaidh agus metabolites a thathas a’ faicinn mar as trice mar fhreagairt air fastadh buaidh antitumour a thoirt gu buil (is e sin, ìrean lùghdaichte de ghlucòis, IGF1, insulin agus leptin agus ìrean nas àirde de adiponectin) 23,120,121 agus/ no gus dìon a thoirt do fhigheagan fallain bho bhuaidhean (is e sin, ìrean lùghdaichte de IGF1 agus glucose). Leis gum faod buidhnean ketone casg a chuir air histone deacetylases (HDACn), faodaidh àrdachadh luath de bhuidhnean ketone cuideachadh le fàs tumhair a lughdachadh agus eadar-dhealachadh a bhrosnachadh tro dhòighean epigenetic122.

Ach, thathas air sealltainn gu bheil acetoacetate a’ chuirp ketone a’ luathachadh, an àite a bhith a’ lughdachadh, fàs cuid de thumhan, leithid melanomas le mutated BRAF123. Is e na h-atharrachaidhean sin aig a bheil an fhianais as làidire airson pàirt ann am buaidhean buannachdail luaths agus FMDn an aghaidh aillse na lùghdachaidhean ann an ìrean IGF1 agus glùcois. Aig an ìre moileciuil, bidh fastadh no FMD a’ lughdachadh casgan comharran intracellular a’ toirt a-steach IGF1R�AKT�mTOR�S6K agus comharradh cAMP�PKA, a’ meudachadh autophagy, a’ cuideachadh cheallan àbhaisteach gus seasamh ri cuideam agus a’ brosnachadh dìonachd an aghaidh aillse25,29,56,124

Seasmhachd eadar-dhealaichte air cuideam: Ag àrdachadh fulangas ceimotherapy

Tha cuid de orthologues beirm oncogene, leithid Ras agus Sch9 (orthologue gnìomh mamail S6K), comasach air strì an aghaidh cuideam ann am fàs-bheairtean modail27,28 a lughdachadh. A bharrachd air an sin, tha mùthaidhean a chuireas an gnìomh IGF1R, RAS, PI3KCA no AKT, no a chuireas an gnìomh PTEN, an làthair anns a’ mhòr-chuid de dh’ aillsean daonna10. Còmhla, lean seo gu beachd gum biodh an t-acras ag adhbhrachadh buaidhean eile ann an aillse an coimeas ri ceallan àbhaisteach a thaobh an comas seasamh ri cuideaman cealla, a’ toirt a-steach ceimotherapeutics. Ann am faclan eile, faodaidh an t-acras leantainn gu eadar-dhealachadh strì an aghaidh cuideam (DSR) eadar ceallan àbhaisteach agus aillse.

A rèir beachd-bharail DSR, bidh ceallan àbhaisteach a’ freagairt ris an acras le bhith a’ lughdachadh iomadachadh biogenesis co-cheangailte agus ribosome agus / no ginean cruinneachaidh, a bheir air ceallan a dhol a-steach gu modh fèin-ghlèidhidh agus gan dìon bhon mhilleadh a rinn chemotherapy, radiotherapy agus riochdairean puinnseanta eile. An coimeas ri sin, ann an ceallan aillse, tha am modh fèin-ghlèidhidh seo air a chasg tro atharrachaidhean oncogenic, a tha ag adhbhrachadh casg bun-reachdail air slighean freagairt cuideam12 (Fig. 1). Co-chòrdail ri modail DSR, acras geàrr-ùine no cuir às do proto-oncogene homologues (is e sin, Sch9 no an dà chuid Sch9 agus Ras2) barrachd dìon air Saccharomyces cerevisiae an aghaidh cuideam oxidative no drogaichean chemotherapy suas ri 100-fhillte an taca ri ceallan beirm a tha a’ cur an cèill an oncogene a tha gnìomhach gu ìre. ionnan Ròs2val19.

Chaidh toraidhean co-chosmhail fhaighinn ann an ceallan mamail: bha nochdadh do mheadhanan ìosal-glucose a’ dìon cheallan glia lucha bun-sgoile an aghaidh puinnseanta bho hydrogen peroxide no cyclophosphamide (ceimotherapeutic prooxidant) ach cha do dhìon e luchag, radan agus glioma daonna agus loidhnichean cealla aillse neuroblastoma. Co-chòrdail ris na beachdan sin, latha 2 mheudaich fastadh gu h-èifeachdach na tha beò de luchainn air an làimhseachadh le etoposide dòs àrd an coimeas ri luchagan neo-luath agus mheudaich e mairsinneachd neuroblastoma giùlan allograft luchainn an coimeas ri luchagan le tumhair neo-luath12.

Lorg sgrùdaidhean às deidh sin gu bheil lughdachadh comharran IGF1 mar fhreagairt do luaths a’ dìon glia bun-sgoile agus neurons, ach chan e ceallan glioma agus neuroblastoma, bho cyclophosphamide agus bho todhar pro-oxidative agus a’ dìon fibroblasts embryonach luch bho doxorubicin29. Chaidh luchagan grùthan easbhaidheach IGF1 (LID), beathaichean tar-ghnèitheach le cuir às do ghine Igf1 grùthan a tha a’ nochdadh lùghdachadh 70-80% ann an cuairteachadh ìrean IGF1 (ìrean coltach ris an fheadhainn a chaidh a choileanadh le luath 72-uair ann an luchagan) 29,125, an aghaidh trì a-mach à ceithir drogaichean chemotherapy a chaidh a dhearbhadh, a’ toirt a-steach doxorubicin.

Sheall sgrùdaidhean histology comharran de myopathy cridhe air a bhrosnachadh le doxorubicin ann an luchagan smachd le làimhseachadh doxorubicin a-mhàin ach chan ann ann an luchagan LID. Ann an deuchainnean le beathaichean le melanoma air an làimhseachadh le doxorubicin, cha deach eadar-dhealachadh sam bith a thaobh adhartas galair eadar smachd agus luchagan LID fhaicinn, a’ nochdadh nach robh ceallan aillse air an dìon bho chemotherapy le ìrean lùghdaichte IGF1. Ach, a-rithist, bha buannachd mairsinneachd iongantach aig luchagan le tumhair an coimeas ris na beathaichean smachd air sgàth an comas seasamh an aghaidh puinnseanta doxorubicin29. Mar sin, gu h-iomlan, dhearbh na co-dhùnaidhean sin gu bheil ìsleachadh IGF1 na phrìomh dhòigh anns am bi fastadh ag àrdachadh fulangas chemotherapy.

Tha an dà chuid luchd-dìon dexamethasone agus mTOR air an cleachdadh gu farsaing ann an làimhseachadh aillse, an dàrna cuid air sgàth cho èifeachdach sa tha iad mar anti-emetics agus anti-alergics (is e sin, corticosteroids) no airson an cuid antitumor feartan (is e sin, corticosteroids agus luchd-bacadh mTOR). Ach, is e aon de na prìomh bhuaidhean aca agus gu tric a tha a’ cuingealachadh dòs hyperglycaemia. Co-chòrdail ris a’ bheachd gun do mheudaich glucose cAMP� PKA a ’comharrachadh a’ lughdachadh strì an aghaidh puinnseanta dhrogaichean chemotherapeutic12,26,126, an dà chuid dexamethasone agus Bidh rapamycin ag àrdachadh puinnseanta doxorubicin ann an cardiomyocytes luch agus luchagan26. Gu inntinneach bha e comasach an leithid de phuinnseanachadh a thionndadh air ais le bhith a’ lughdachadh ìrean glùcois a tha a’ cuairteachadh tro luathachadh no in-stealladh insulin26.

Bidh na h-eadar-theachdan sin a’ lughdachadh gnìomhachd PKA fhad ‘s a tha iad a’ meudachadh gnìomhachd AMPK agus mar sin a’ cur an gnìomh EGR1, a’ nochdadh gu bheil comharran cAMP� PKA a’ meadhanachadh an DSR air a bhrosnachadh le luaths tro EGR1 (ref. 26). Bidh EGR1 cuideachd a ’brosnachadh faireachdainn de pheptidean cardioprotective, leithid am peptide natriuretic atrial (ANP) agus am peptide natriuretic B-seòrsa (BNP) ann an teannachadh cridhe, a tha a’ cur ri strì an aghaidh doxorubicin. A bharrachd air an sin, dh’ fhaodadh fastadh agus / no FMD luchagan a dhìon bho chardiomyopathy a tha air a bhrosnachadh le doxorubicin le bhith a’ brosnachadh autophagy, a dh’ fhaodadh slàinte cealla adhartachadh le bhith a’ lughdachadh cinneasachadh gnè ocsaidean reactive (ROS) tro bhith a’ cur às do mitochondria mì-ghnìomhach agus le bhith a’ toirt air falbh cruinneachaidhean puinnseanta.

A bharrachd air a bhith a’ lughdachadh puinnseanta le chemotherapy ann an ceallan agus a’ meudachadh mairsinneachd luchainn a tha air an làimhseachadh le chemotherapy, bidh cearcallan de luaths ag adhbhrachadh ath-nuadhachadh smior cnàimh agus a’ cur casg air dìonachd a dh’ adhbharaicheas cyclophosphamide ann an dòigh co-cheangailte ri PKA agus IGF1. Mar sin, tha toraidhean preclinical làidir a’ nochdadh comas fastadh agus FMDn gus fulangas chemotherapy àrdachadh agus prìomh bhuaidhean mòra a sheachnadh. Leis gu bheil dàta clionaigeach tùsail a’ toirt tuilleadh taic don chomas seo, tha na sgrùdaidhean ro-chlinigeach seo a’ togail feallsanachd làidir airson measadh FMDn ann an deuchainnean clionaigeach air thuaiream le TEAEn mar phrìomh phuing crìochnachaidh.

Mothachadh cuideam eadar-dhealaichte: Ag àrdachadh bàs cheallan aillse

Ma thèid an cleachdadh leotha fhèin, tha buaidh cuibhrichte aig a’ mhòr-chuid de eadar-theachdan daithead, a’ toirt a-steach fastadh agus FMDn an aghaidh adhartas aillse. A rèir beachd-bharail mothachaidh cuideam eadar-dhealaichte (DSS), tha an cothlamadh de luaths no FMDn le dàrna làimhseachadh tòrr nas gealltanach11,12. Tha am beachd-bharail seo a’ dèanamh a-mach, ged a tha ceallan aillse comasach air atharrachadh gu cuibhreannan cuibhrichte ocsaidean is beathachaidh, nach urrainn dha mòran sheòrsaichean de cheallan aillse atharrachaidhean a chuir an gnìomh a leigeadh leotha a bhith beò san àrainneachd le dìth beathachaidh agus puinnseanta a thig às a’ mheasgachadh de luaths agus chemotherapy. , mar eisimpleir. Deuchainnean tràth ann an aillse broilleach, melanoma agus lorg ceallan glioma àrdachadh paradoxical anns an abairt de ghinean co-cheangailte ri iomadachadh no biogenesis ribosome agus ginean cruinneachaidh mar fhreagairt air fastadh11,12. An cois atharrachaidhean mar sin bha gnìomhachd AKT agus S6K ris nach robh dùil, claonadh air milleadh ROS agus DNA a ghineadh agus mothachadh gu drogaichean millteach DNA (tro DSS)11.

Tha sinn a’ beachdachadh air freagairt cho neo-iomchaidh bho cheallan aillse do na suidheachaidhean atharraichte a’ toirt a-steach lùghdachadh ann an IGF1 agus ìrean glùcois air adhbhrachadh le fastadh no FMD mar phrìomh dhòigh air an antitumor feartan nan eadar-theachdan biathaidh sin agus am feum a dh’ fhaodadh a bhith aca airson a bhith a’ sgaradh buaidh leigheasan an aghaidh aillse air ceallan àbhaisteach an aghaidh malignant11,12 (Fig. 1). A rèir beachd-bharail DSS, tha cuairtean bho àm gu àm de fastadh no de FMDn gu leòr gus fàs iomadh seòrsa tumor ceallan, bho loidhnichean cealla tumhair cruaidh gu ceallan leucemia lymphoid, anns an luchag agus, nas cudromaiche, gus ceallan aillse a mhothachadh gu ceimotherapeutics, radiotherapy agus luchd-bacadh tyrosine kinase (TKIs) 11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Le bhith a’ lughdachadh na tha ri fhaighinn de glùcois agus a’ meudachadh searbhag geir ?-oxidation, faodaidh fastadh no FMDs cuideachd gluasad a bhrosnachadh bho glycolysis aerobic (buaidh Warburg) gu fosphorylation oxidative mitochondrial ann an ceallan aillse, a tha riatanach airson fàs cealla aillse a chumail suas anns an àrainneachd as bochda beathachaidh50 (Fig. 2). Tha an tionndadh seo a’ leantainn gu barrachd cinneasachadh ROS11 mar thoradh air barrachd gnìomhachd analach mitochondrial agus dh’ fhaodadh e cuideachd a bhith a’ toirt a-steach lùghdachadh ann an comas redox ceallach mar thoradh air lùghdachadh ann an synthesis glutathione bho glycolysis agus an t-slighe pentose phosphate50. Bidh buaidh co-cheangailte àrdachadh ROS agus dìon dìon antioxidant lùghdaichte a’ neartachadh cuideam oxidative ann an ceallan aillse agus ag àrdachadh gnìomhachd ceimotherapeutics. Gu sònraichte, leis gu bheil gnìomhachd àrd glycolytic air a nochdadh le cinneasachadh àrd-lactate a’ ro-innse ionnsaigheachd agus claonadh meatastatach ann an grunn sheòrsan aillse129, tha comas aig buaidhean an-aghaidh Warburg aig fastadh no FMD a bhith gu sònraichte èifeachdach an aghaidh aillsean ionnsaigheach agus meatastatach.

A bharrachd air atharrachadh ann am metabolism, bidh fastadh no FMDn a’ faighinn atharrachaidhean eile a dh’ fhaodadh DSS a bhrosnachadh ann an ceallan aillse pancreatic. Bidh fastadh ag àrdachadh ìrean faireachdainn de co-chothromach neach-còmhdhail nucleoside 1 (ENT1), neach-giùlain gemcitabine thairis air an membran plasma, a’ leantainn gu gnìomhachd nas fheàrr den druga seo128. Ann an ceallan aillse broilleach, bidh fastadh ag adhbhrachadh atharrachadh SUMO2-mediated agus / no SUMO3-mediated de REV1, DNA polymerase agus pròtain ceangailteach p53. Tha am mion-atharrachadh seo a’ lughdachadh comas REV127 casg a chuir air p1, a’ leantainn gu barrachd tar-sgrìobhadh p53-meadhanaichte de ghinean pro-apoptotic agus, aig a’ cheann thall, gu crìonadh cealla aillse (Fig. 53). Bidh fastadh cuideachd a’ meudachadh comas TKIn a tha air an rianachd gu cumanta gus stad a chuir air fàs cealla aillse agus/no bàs le bhith a’ neartachadh casg comharran MAPK agus, mar sin, a’ bacadh abairt gine a tha an urra ri factar tar-sgrìobhaidh E2F ach cuideachd le bhith a’ lughdachadh gabhail glùcois2.

Mu dheireadh, faodaidh fastadh an gabhadair leptin agus sìos an abhainn a riaghladh a ’comharrachadh tro raon pròtain PR / SET 1 (PRDM1) agus mar sin a’ cur bacadh air tòiseachadh agus cuir air ais adhartas cealla B agus lymphoblastic acute cealla T leucemia (A H-UILE), ach chan ann de myeloid acrach leucemia (AML)55. Gu inntinneach, sheall sgrùdadh neo-eisimeileach gu bheil ro-ruitheadairean cealla B a’ nochdadh staid de chuingealachadh leantainneach ann an glùcois agus solar lùtha air a chuir an sàs leis na factaran tar-sgrìobhaidh PAX5 agus IKZF1 (ref. 130). Chaidh sealltainn gu bheil mùthaidhean anns na ginean a’ còdachadh an dà phròtain seo, a tha an làthair ann an còrr air 80% de chùisean cealla ro-B UILE, ag àrdachadh gabhail glùcois agus ìrean ATP. Ach, le bhith ag ath-stèidheachadh PAX5 agus IKZF1 ann an ceallan preB-ALL thàinig èiginn lùtha agus crìonadh cealla. Air a ghabhail còmhla ris an sgrùdadh roimhe, tha an obair seo a’ nochdadh gum faodadh UILE a bhith mothachail air a’ bhacadh beathachaidh is lùtha a tha air a chuir an sàs le fastadh, is dòcha a’ riochdachadh deagh thagraiche clionaigeach airson a bhith a’ dèanamh deuchainn air èifeachd fastadh no FMD.

Gu sònraichte, tha e coltach gum faigh mòran de sheòrsan cealla aillse, a’ toirt a-steach AML29, strì an aghaidh le bhith a’ faighinn timcheall air na h-atharrachaidhean metabolach a thig an cois fastadh no FMDn, comas a tha air a mheudachadh nas motha leis an ioma-ghnèitheachd metabolach a tha a’ comharrachadh mòran aillsean129. Mar sin, bidh e na phrìomh amas a dh’ aithghearr na seòrsaichean aillse a chomharrachadh a tha nas buailtiche do na riaghailtean daithead sin tro bhith-chomharran. Air an làimh eile, nuair a thèid a chur còmhla ri leigheasan àbhaisteach, is ann ainneamh a tha fastadh no FMDn air leantainn gu bhith a’ faighinn strì ann am modalan luchag aillse, agus tha strì an aghaidh fastadh còmhla ri chemotherapy cuideachd neo-chumanta ann an sgrùdaidhean in vitro, a’ daingneachadh cho cudromach sa tha e leigheasan a chomharrachadh a tha, nuair a thèid iad còmhla ri FMDn, bheir sin buaidh làidir puinnseanta an aghaidh cheallan aillse le glè bheag de phuinnseanachadh do cheallan is maothran àbhaisteach11,17,50,55-57,59,124.

Meudachadh dìonachd Antitumour le fastadh no FMD

Tha dàta o chionn ghoirid a’ moladh gum brosnaich fastadh no FMD leotha fhèin, agus gu ìre nas motha nuair a thèid iad còmhla ri chemotherapy, leudachadh air progenitors lymphoid agus adhartachadh tumor ionnsaigh dìon tro dhòighean eadar-dhealaichte25,56,60,124. Lùghdaich FMD abairt HO1, pròtain a tha a’ toirt dìon an aghaidh milleadh oxidative agus apoptosis, ann an ceallan aillse in vivo ach abairt HO1 air a riaghladh ann an ceallan àbhaisteach124,131. Tha ìsleachadh HO1 ann an ceallan aillse a’ meadhanachadh chemosensitization air a bhrosnachadh le FMD le bhith ag àrdachadh cytotoxicity CD8+ a tha an urra ri tumhair a tha an urra ri lymphocyte, a dh’ fhaodadh a bhith air a dhèanamh nas fhasa le bhith a ’lughdachadh ceallan T riaghlaidh124 (Fig. 2). Tha sgrùdadh eile, a dhaingnich comas fastadh no FMDn agus imrich CR gus dìon-dìon an aghaidh aillse a leasachadh, a’ ciallachadh gum faodadh buaidhean an aghaidh aillse a bhith aig fastadh no FMDn a bhith a’ buntainn ri cansearan a tha comasach air autophagy, ach nach eil easbhaidheach ann an autophagy56. Mu dheireadh, sheall sgrùdadh o chionn ghoirid air fastadh latha eile airson 2 sheachdain ann am modal aillse coloin luch, le bhith a’ cur an gnìomh autophagy ann an ceallan aillse, gu bheil fastadh a’ lughdachadh abairt CD73 agus mar sin a’ lughdachadh cinneasachadh adenosine dìonach le ceallan aillse60. Aig a 'cheann thall, chaidh sealltainn gun robh lùghdachadh CD73 tro fastadh a' bacadh gluasad macrophage gu phenotype immunosuppressive M2 (Fig. 2). Air bunait nan sgrùdaidhean sin, tha e tarraingeach a bhith a’ smaoineachadh gum faodadh FMDn a bhith gu sònraichte feumail an àite no an co-bhonn ri luchd-dìon puing-dìon132, banachdachan aillse no drogaichean eile a tha a’ brosnachadh. antitumor dìonachd, a’ gabhail a-steach cuid de chemotherapeutics gnàthach133.

Dietan anticancer ann am modalan luchag

Gu h-iomlan, tha toraidhean sgrùdaidhean preclinical air luathachadh no FMDn ann am modalan aillse bheathaichean, a’ toirt a-steach modalan airson aillse meatastatach (Clàr 2), a’ sealltainn gu bheil fastadh bho àm gu àm no FMDn a’ coileanadh buaidhean ana-aillse pleiotropic agus a’ neartachadh gnìomhachd chemotherapeutics agus TKIn fhad ‘s a tha iad a’ toirt buaidh dìon agus ath-ghinealach. ann an ioma-bhall22,25. Gus na h-aon bhuaidhean a choileanadh às aonais fastadh agus / no FMDn bhiodh feum air an comharrachadh an-toiseach agus an uairsin cleachdadh ioma-dhrogaichean èifeachdach, daor agus tric puinnseanta agus is dòcha gum biodh e às aonais buannachd bho bhith a’ brosnachadh dìon cealla fallain. Bu chòir a thoirt fa-near gur e fastadh ann an co-dhiù dà sgrùdadh còmhla ri chemotherapy an aon eadar-theachd a bha comasach air faighinn air ais tumhair iomlan no mairsinn fad-ùine ann am bloigh chunbhalach de na beathaichean a chaidh an làimhseachadh11,59

Bidh Chronic KDs cuideachd a’ nochdadh a tumor buaidh dàil fàis nuair a thèid a chleachdadh mar monotherapy, gu sònraichte ann am modalan luchag aillse eanchainn77,78,80-82,84,134. Tha gliomas ann an luchagan a tha air an cumail air KD leantainneach air lughdachadh a thoirt air faireachdainn de chomharran hypoxia carbonic anhydrase 9 agus factar hypoxia-inducible 1 ?, lughdaich gnìomhachd factar niùclasach-?B agus lughdaich abairt comharran falamh (is e sin, gabhadair fàis endothelial vascùrach 2, matrix metalloproteinase 2 agus vimentin)86. Ann am modal luch intracranial de glioma, bha luchagan a’ biathadh KD a chaidh a thaisbeanadh air àrdachadh tumhair-reactive freagairtean dìonach gnèitheach agus atharrachail a bha sa mhòr-chuid air an eadar-mheadhanachadh le ceallan CD8+ T79. Chaidh sealltainn gu robh KDn a’ leasachadh gnìomhachd carboplatin, cyclophosphamide agus radiotherapy ann an glioma, aillse sgamhain agus modalan luchag neuroblastoma73-75,135. A bharrachd air an sin, tha sgrùdadh o chionn ghoirid a’ sealltainn gum faodadh KD a bhith glè fheumail còmhla ri luchd-dìon PI3K72. Le bhith a ‘bacadh insulin a ’comharrachadh, bidh na h-àidseantan sin a’ brosnachadh briseadh sìos glycogen anns an òr agus a’ cur casg air gabhail glùcois anns na fèithean cnàimhneach, a tha a’ leantainn gu gluasad gluasadach. hyperglycaemia agus ri sgaoileadh insulin dìolaidh bhon pancreas (rudeigin ris an canar �insulin feedback�). Ann an tionndadh, seo thogail ann an ìrean insulin, a dh’ fhaodas a bhith fada, gu sònraichte ann an euslaintich le strì an aghaidh insulin, ag ath-ghnìomhachadh PI3K�mTOR a ’comharrachadh in tumors, mar sin a’ cuingealachadh gu làidir buannachd luchd-dìon PI3K. Bha KD air a dhearbhadh gu robh e gu math èifeachdach ann a bhith a’ casg fios air ais bho insulin mar fhreagairt air na drogaichean sin agus gus an gnìomhachd an aghaidh aillse anns an luchag a leasachadh gu làidir. Mu dheireadh, a rèir sgrùdadh ann am modal cachexia air adhbhrachadh le meall murine (tumours MAC16), dh’ fhaodadh KDn cuideachadh le casg a chuir air call cuideam corp geir is neo-geir ann an euslaintich le aillse85.

Lùghdaich CR tumorigenesis ann am modalan aillse luchag ginteil, modalan luchag le tumorigenesis gun spionnadh agus modalan luchag aillse brosnaichte le carcinogen, a bharrachd air ann am muncaidhean91,92,97,98,101,102,104-106,108,109,136-138. An coimeas ri sin, lorg sgrùdadh gu bheil CR bho mheadhan-aois gu dearbh ag àrdachadh tricead neoplasms cealla plasma ann an luchagan C57Bl / 6. Ach, anns an aon sgrùdadh, leudaich CR cuideachd an ùine-beatha as àirde timcheall air 139%, agus chaidh an àrdachadh a chaidh fhaicinn ann an tricead aillse a thoirt air sgàth cho fada ‘s a bha luchagan a’ faighinn CR, an aois aig giùlan tumhair bhàsaich luchainn a bha fo CR agus an àireamh sa cheud de giùlan tumhair luchainn a' faighinn CR a bhàsaich. Mar sin, cho-dhùin na h-ùghdaran gu bheil coltas ann gu bheil CR a’ cur dàil air adhartachadh agus/no adhartas aillsean lymphoid a th’ ann mar-thà. Cho-dhùin meta-anailis a’ dèanamh coimeas eadar CR cronach le CR eadar-amail a thaobh an comas casg a chuir air aillse ann an creimich gu bheil CR eadar-amail nas èifeachdaiche ann am modalan luchag le einnsean ginteil, ach nach eil e cho èifeachdach ann am modalan radan air a bhrosnachadh le ceimigeach90. Chaidh sealltainn gu robh CR slaodach tumor fàs agus/no gus mairsinn luchag a leudachadh ann an grunn mhodalan luchag aillse, a’ gabhail a-steach aillse ovarian agus pancreatic140,94 agus neuroblastoma81.

Gu cudromach, leasaich CR gnìomhachd làimhseachadh anticancer ann an grunn mhodalan aillse, a’ toirt a-steach gnìomhachd antibody antiIGF1R (ganitumab) an-aghaidh aillse prostate141, cyclophosphamide an-aghaidh ceallan neuroblastoma135 agus casg autophagy ann an xenografts de HRAS-G12Vtransformed ceallan epithelial dubhaig pàisde neo-bhàsmhor100. Ach, tha coltas nach eil CR no KD ann an co-bhonn ri leigheasan anticancer cho èifeachdach ri fastadh. Lorg sgrùdadh luchag, an taca ri fastadh leis fhèin, nach robh CR leis fhèin comasach air fàs gliomas luchag GL26 a bha a’ fàs gu subcutaneously a lughdachadh agus, a-rithist, an taca ri fastadh geàrr-ùine, cha do mheudaich CR gnìomhachd cisplatin an aghaidh broilleach 4T1 subcutaneous. tumors51. Anns an aon sgrùdadh, bha fastadh cuideachd gu math nas èifeachdaiche na CR agus KD ann a bhith ag àrdachadh fulangas doxorubicin51. Ged a tha e coltach gu bheil fastadh no FMD, CR agus KD ag obair air agus ag atharrachadh tar-tharraing a ’comharrachadh slighean, fastadh no FMD is dòcha a’ toirt buaidh air uidheamachdan mar sin ann an dòigh nas cruaidhe aig ìre dian dian de dh’ ùine as fhaide de beagan làithean.

Dh’ fhaodadh an ìre beathachaidh an uairsin buannachd ath-bheothachadh homeostasis na h-organaig gu lèir ach cuideachd cuir an gnìomh agus spionnadh innleachdan a bhrosnaicheas aithneachadh agus toirt air falbh an tumor agus na ceallan fallain ath-nuadhachadh. Is e eadar-theachdan leantainneach a th’ ann an CR agus KD nach urrainn ach slighe mothachaidh beathachaidh ath-bhualadh, is dòcha gun a bhith a’ ruighinn ìrean sònraichte a tha riatanach gus buaidh dhrogaichean ana-aillse a leasachadh, fhad ‘s a tha iad a’ cur eallach mòr agus gu tric call cuideim adhartach. Tha e duilich CR agus KD mar riaghailtean daithead leantainneach ann an euslaintich le aillse a bhuileachadh agus tha coltas ann gu bheil cunnartan slàinte orra. Tha e coltach gum biodh CR a’ leantainn gu call mòr ann am mais bodhaig caol agus lughdachadh hormonaichean steroid agus is dòcha gnìomh dìon142. Tha KDn leantainneach cuideachd co-cheangailte ri fo-bhuaidhean co-chosmhail ged nach eil cho dona143. Mar sin, tha luaths bho àm gu àm agus cearcallan FMD a mhaireas nas lugha na 5 latha air an cur an sàs còmhla ri leigheasan àbhaisteach comasach air làimhseachadh aillse a leasachadh fhad ‘s a tha e a’ lughdachadh na fo-bhuaidhean aige. Gu sònraichte, bidh e cudromach sgrùdadh a dhèanamh air buaidh a’ chothlamadh de FMDn bho àm gu àm, KDn leantainneach agus leigheasan àbhaisteach, gu sònraichte airson làimhseachadh aillsean ionnsaigheach leithid glioma.

Fastadh agus FMD ann an casg aillse

Bidh sgrùdaidhean epidemio-eòlasach agus sgrùdaidhean ann am beathaichean, a’ toirt a-steach muncaidhean108,109,144, agus daoine a’ toirt taic don bheachd gum faodadh buaidhean casg aillse a bhith aig CR cronach agus fastadh bho àm gu àm agus / no FMD ann an daoine. Ach a dh’ aindeoin sin, cha mhòr gum faodar CR a chuir an gnìomh anns an t-sluagh san fharsaingeachd air sgàth cùisean gèillidh agus fo-bhuaidhean a dh’ fhaodadh a bhith ann115. Mar sin, ged a tha molaidhean stèidhichte air fianais mu bhiadh a b’ fheàrr leotha (no a sheachnadh) a bharrachd air molaidhean dòigh-beatha gus cunnart aillse a lughdachadh a’ fàs stèidhichte6,8,9,15, is e an amas a-nis a bhith a’ comharrachadh agus, is dòcha, a’ gnàthachadh ùineail le deagh fhulangas. riaghailtean daithead le frith-bhuaidhean ìosal no gun bhuaidhean sam bith agus dèan measadh air an èifeachdas casg aillse ann an sgrùdaidhean clionaigeach.

Mar a chaidh a dheasbad na bu thràithe, tha cuairtean FMD ag adhbhrachadh ìsleachadh air IGF1 agus glùcois agus ath-riaghladh IGFBP1 agus buidhnean ketone, a tha nan atharrachaidhean coltach ris an fheadhainn a dh’ adhbhraicheas fastadh fhèin agus a tha nam bith-chomharran air freagairt luath22. Nuair a bhios luchagan C57Bl/6 (a bhios a’ leasachadh gu neo-iomchaidh tumors, gu sònraichte lymphomas, mar a bhios iad ag aois) air am biathadh mar FMD airson 4 latha dà uair sa mhìos a’ tòiseachadh aig meadhan aois agus daithead ad libitum anns an ùine eadar cuairtean FMD, chaidh tricead neoplasms a lughdachadh bho timcheall air 70% ann an luchagan air an smachd daithead gu timcheall air 40% ann an luchagan anns a’ bhuidheann FMD (lùghdachadh iomlan de 43%)22. A bharrachd air an sin, chuir an FMD dheth còrr air 3 mìosan bàs co-cheangailte ri neoplasm, agus bha an àireamh de bheathaichean le ioma leòintean neo-àbhaisteach còrr is trì uiread nas àirde anns a’ bhuidheann smachd na ann an luchagan FMD, a’ nochdadh gun robh mòran. tumors anns an FMD cha robh luchainn cho ionnsaigheach no mì-laghail.

Lorg sgrùdadh roimhe air fastadh latha eile, a chaidh a dhèanamh ann an luchagan meadhan-aois airson 4 mìosan gu h-iomlan, cuideachd gun do lughdaich fastadh tricead lymphoma, ga thoirt bho 33% (airson luchagan smachd) gu 0% (ann an luaths bheathaichean)145, ged nach eil fios an do chuir an siostam fastachd seo casg no dìreach dàil air an sgrùdadh air sgàth cho goirid ‘s a tha an sgrùdadh. tumor toiseachadh. A bharrachd air an sin, bidh fastadh latha eile a’ toirt a-steach 15 latha gach mìos de luaths iomlan uisge a-mhàin, ach anns an deuchainn FMD a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd chaidh luchagan a chuir air daithead a thug seachad beagan bìdh airson dìreach 8 latha gach mìos. Ann an daoine, chaidh sealltainn gu robh cearcallan 3 de FMD 5-latha uair sa mhìos a’ lughdachadh reamhrachd bhoilg agus comharran sèid a bharrachd air ìrean IGF1 agus glùcois ann an cuspairean le ìrean àrda de na comharran sin62, a’ nochdadh gum faodadh cleachdadh bho àm gu àm de FMD a bhith. buaidhean casg airson aillsean co-cheangailte ri reamhrachd no sèid, ach cuideachd aillsean eile ann an daoine, mar a chaidh a shealltainn airson luchagan22.

Mar sin, tha toraidhean gealltanach bho sgrùdaidhean preclinical còmhla ris an dàta clionaigeach air buaidh FMD air factaran cunnairt airson co-cheangailte ri aois bidh galairean, a’ gabhail a-steach aillse62, a’ toirt taic do sgrùdaidhean air thuaiream air FMDn san àm ri teachd mar inneal a dh’ fhaodadh a bhith èifeachdach gus aillse a chasg, a bharrachd air dòighean eile co-cheangailte ri aois suidheachaidhean leantainneach, ann an daoine.

Iomchaidh Clionaigeach ann an Oncology

Chaidh ceithir sgrùdaidhean ion-dhèantachd air fastadh agus FMDn ann an euslaintich a tha a’ faighinn chemotherapy fhoillseachadh an-diugh52,53,58,61. Ann an sreath cùis de 10 euslaintich a chaidh a dhearbhadh le diofar sheòrsaichean aillse, a’ gabhail a-steach broilleach, prostate, ovarian, uterus, aillse sgamhain agus esophageal, a rinn cabhag gu saor-thoileach airson suas ri 140 uair roimhe agus / no suas ri 56 uairean às deidh chemotherapy, cha do dh’ adhbhraich frith-bhuaidhean mòra sam bith. le bhith ga fastadh fhèin ach a-mhàin acras agus ceann aotrom58. Thuirt na h-euslaintich sin (sia) a chaidh tro chemotherapy le agus às aonais fastadh lùghdachadh mòr ann an sgìths, laigse agus droch thachartasan gastrointestinal fhad ‘s a bha iad a’ fastadh. A bharrachd air an sin, anns na h-euslaintich sin far an gabhadh adhartas aillse a mheasadh, cha do chuir fastadh bacadh air lughdachadh air sgàth chemotherapy ann an meud tumhair no ann an comharran tumhair. Ann an sgrùdadh eile, chaidh boireannaich 13 le HER2 (ris an canar cuideachd ERBB2) àicheil, aillse broilleach ìre II / III a ’faighinn taxotere neo-adjuvant, adriamycin agus chemotherapy cyclophosphamide (TAC) air thuaiream gu luath (uisge a-mhàin) 24 uair ro agus às deidh chemotherapy tòiseachadh no beathachadh a rèir stiùiridhean àbhaisteach52.

Chaidh gabhail ri fastadh geàrr-ùine gu math agus lughdaich e an ìsleachadh ann an cunntasan cuibheasach erythrocyte agus thrombocyte 7 latha às deidh chemotherapy. Gu h-inntinneach, anns an sgrùdadh seo, chaidh na h-ìrean de ?-H2AX (comharra milleadh DNA) àrdachadh 30minutes às deidh chemotherapy ann an leukocytes bho euslaintich neo-luath ach chan ann ann an euslaintich a bha air fastadh. Ann an àrdachadh dòs de luaths ann an euslaintich a bha a’ faighinn chemotherapy stèidhichte air platinum, chaidh euslaintich 20 (a fhuair làimhseachadh gu sònraichte airson aillse urothelial, ovarian no broilleach) air thuaiream gu luath airson 24, 48 no 72 uair (air an roinn mar 48 uairean ro chemotherapy agus 24 uair às deidh chemotherapy. )53. Chaidh coinneachadh ri slatan-tomhais ion-dhèantachd (air am mìneachadh mar trì no barrachd a-mach à sia cuspairean anns gach cohort a’ caitheamh ?200kcal gach latha rè na h-ùine luath gun cus puinnseanta). Tocsaidheachd co-cheangailte ri fastadh bha iad an-còmhnaidh aig ìre 2 no nas ìsle, is e sgìths, ceann goirt am fear as cumanta agus diomhaireachd. Mar a chaidh a dhèanamh san sgrùdadh roimhe, dh’ fhaodadh lùghdachadh ann am milleadh DNA (mar a chaidh a lorg le measadh comet) ann an leukocytes bho chuspairean a rinn cabhag airson co-dhiù 48 uairean (an taca ri cuspairean a rinn cabhag airson dìreach 24 uairean) a bhith air an lorg anns an deuchainn bheag seo. A bharrachd air an sin, chaidh gluasad neo-shònraichte a dh’ ionnsaigh neutropenia ìre 3 no ìre 4 nas lugha ann an euslaintich a rinn cabhag airson 48 agus 72 uair an coimeas ris an fheadhainn a rinn cabhag airson dìreach 24 uairean a chlàradh cuideachd.

O chionn ghoirid, chaidh deuchainn clionaigeach crossover air thuaiream a dhèanamh a’ measadh buaidh FMD air càileachd beatha agus fo-bhuaidhean chemotherapy ann an euslaintich 34 gu h-iomlan le aillse broilleach no ovarian61. Bha an FMD air a dhèanamh suas de gach latha in-ghabhail caloric de <400kcal, gu sònraichte le sùgh agus brothan, a’ tòiseachadh 36-48 uairean ro thoiseach chemotherapy agus a’ mairsinn gu 24 uairean às deidh deireadh chemotherapy. Anns an sgrùdadh seo, chuir an FMD stad air an lùghdachadh ann an càileachd beatha a chaidh a bhrosnachadh le chemotherapy agus lughdaich e sgìths cuideachd. A-rithist, cha deach aithris air droch thachartasan sam bith den FMD. Tha grunn deuchainnean clionaigeach eile de FMDn an co-bhonn ri chemotherapy no le seòrsachan eile de leigheasan gnìomhach a’ dol air adhart an-dràsta ann an ospadalan na SA agus an Roinn Eòrpa, gu sònraichte ann an euslaintich a tha air an dearbhadh le aillse broilleach no prostate63,65-68. Is e seo an dàrna cuid sgrùdaidhean clionaigeach aon-ghàirdean gus sàbhailteachd agus ion-dhèantachd FMD a mheasadh no sgrùdaidhean clionaigeach air thuaiream le fòcas an dàrna cuid air buaidh FMD air puinnseanta chemotherapy no air càileachd beatha euslaintich rè chemotherapy fhèin. Gu h-iomlan, tha na sgrùdaidhean sin a-nis air còrr air 300 euslainteach a chlàradh, agus tha dùil gum bi na ciad thoraidhean aca rim faighinn ann an 2019.

Dùbhlain anns a 'Chlinic

Chan eil sgrùdadh air fastadh bho àm gu àm no air FMDn ann an oncology gun dragh sam bith, gu sònraichte a thaobh a’ chomas gum faodadh an seòrsa daithead seo dìth beathachaidh, sarcopenia, a sheachnadh. agus cachexia ann an euslaintich a tha ro-làimh no lag (mar eisimpleir, euslaintich a tha a’ leasachadh anorexia mar thoradh air chemotherapy)18,19. Ach, cha deach aithris air tachartasan sam bith de dhroch chuideam (os cionn ìre 3) no dìth-beathachaidh anns na sgrùdaidhean clionaigeach air fastadh ann an co-bhonn ri chemotherapy a chaidh fhoillseachadh an-dràsta, agus mar as trice fhuair na h-euslaintich sin a dh’ fhuiling call cuideim rè fastadh an cuid cuideam ron àm. cearcall às deidh sin gun chron a lorgar. Ach a dh’ aindeoin sin, tha sinn a’ moladh gum bu chòir anorexia bho àm gu àm agus measaidhean inbhe beathachaidh a’ cleachdadh dòighean-obrach inbhe òir18,19,146-150 a bhith nam pàirt riatanach de na sgrùdaidhean sin agus gun tèid easbhaidh beathachaidh sam bith an dèidh sin ann an euslaintich a tha a’ faighinn fastadh agus/no FMD a cheartachadh gu sgiobalta.

Co-dhùnaidhean

Bidh fastadh bho àm gu àm no FMDn gu cunbhalach a’ nochdadh buaidhean cumhachdach an aghaidh aillse ann am modalan aillse lucha a’ toirt a-steach comas cemoradiotherapy agus TKIn a neartachadh agus dìonachd an aghaidh aillse a bhrosnachadh. Tha cuairtean FMD nas so-dhèanta na riaghailtean daithead cronail oir tha iad a’ leigeil le euslaintich biadh ithe gu cunbhalach rè an FMD, cumail suas daithead àbhaisteach eadar cuairtean agus chan eil iad a’ leantainn gu fìor chall cuideim agus is dòcha droch bhuaidh air na siostaman dìon agus endocrine. Gu sònraichte, mar leigheasan leotha fhèin, is dòcha gum biodh fastadh bho àm gu àm no cuairtean FMD a’ nochdadh èifeachdas cuibhrichte an aghaidh tumhan stèidhichte. Gu dearbh, ann an luchagan, bidh fastadh no FMDn a’ toirt buaidh air adhartas grunn aillsean coltach ri chemotherapy, ach leotha fhèin, is ann ainneamh a bhios iad a’ freagairt ris a’ bhuaidh a gheibhear an co-bhonn ri drogaichean aillse a dh’ fhaodadh mairsinn gun aillse11,59. Mar sin, tha sinn a’ moladh gur e am measgachadh de chuairtean FMD bho àm gu àm le leigheasan àbhaisteach aig a bheil an comas as àirde a bhith a’ brosnachadh mairsinn gun aillse ann an euslaintich, mar a mhol modalan na luchaige11,59 (Fig. 3).

Dh’ fhaodadh an cothlamadh seo a bhith gu sònraichte làidir airson grunn adhbharan: an toiseach, faodaidh drogaichean aillse agus leigheasan eile a bhith èifeachdach, ach chan eil cuid de dh’ euslaintich a’ freagairt leis gu bheil ceallan aillse a’ gabhail ri ro-innleachdan metabolach eile a bheir gu bhith beò. Tha na modhan metabollach eile sin fada nas duilghe a chumail suas fo chumhachan luath no FMD air sgàth easbhaidhean no atharrachaidhean ann an glùcois, cuid de amino-aigéid, hormonaichean, agus factaran fàis, a bharrachd air ann an slighean neo-aithnichte eile a tha a’ leantainn gu bàs cealla. San dàrna h-àite, faodaidh fastadh no FMDn casg no lughdachadh togail dìon. San treas àite, bidh fastadh no FMDn a’ dìon cheallan is buill-bodhaig àbhaisteach bho na fo-bhuaidhean a thig bho mheasgachadh farsaing de dhrogaichean aillse. Air bunait fianais preclinical agus clionaigeach air ion-dhèantachd, sàbhailteachd agus èifeachd (aig a bhith a’ lughdachadh IGF1, geir visceral agus factaran cunnart cardiovascular), tha FMDn cuideachd a’ nochdadh mar dhòigh daithead obrachail airson a sgrùdadh ann an casg aillse. Bidh e na dhùbhlan cudromach san àm ri teachd iad sin aithneachadh tumors is iad sin na tagraichean as fheàrr airson buannachd fhaighinn bho fastadh no FMDn. Eadhon ann an seòrsachan aillse a tha a rèir choltais nach eil cho freagairteach ri fastadh no FMDn, dh’ fhaodadh gum bi e comasach fhathast dòighean dìon a chomharrachadh agus eadar-theachd a dhèanamh le drogaichean a tha comasach air an aghaidh sin a thilleadh. Air an làimh eile, bu chòir a bhith faiceallach le seòrsachan eile de bhiadh, gu h-àraidh ma tha àrd ann an calaraidhean, oir dh'fhaodadh iad leantainn gu bhith nas miosa agus gun a bhith air am bacadh. fàs de aillsean sònraichte. Mar eisimpleir, tha an KD ag àrdachadh fàs de mhodail melanoma le BRAF mutated ann an luchagan123, agus chaidh aithris cuideachd gun robh e a’ luathachadh adhartas galair ann am modal luch AML72.

A bharrachd air an sin, tha e riatanach FMDn a chuir an sàs le tuigse air na dòighean gnìomh, leis gu bheil iad comasach ma thèid a chuir an sàs gu ceàrr dh’ fhaodadh droch bhuaidhean a chruthachadh. Mar eisimpleir, nuair a bha radain air an fastadh agus air an làimhseachadh le carcinogen làidir mus deach iad a bhiadhadh, dh’ adhbhraich seo gu robh fòcas neo-sheasmhach ann an grùthan, coloin. agus rectum an taca ri radain neo-luath151,152. Ged nach eilear a’ tuigsinn na h-uidheaman a tha an lùib na buaidh seo, agus is dòcha nach tàinig na fòcas sin gu buil tumors, tha na sgrùdaidhean sin a’ moladh gu bheil ùine as lugha de 24-48 uair eadar làimhseachadh chemotherapy agus tilleadh chun daithead àbhaisteach cudromach gus nach tèid na comharran ath-fhàs a tha an làthair aig àm beathachaidh às deidh fastadh le ìrean àrda de dhrogaichean puinnseanta leithid chemotherapy còmhla. Tha na sgrùdaidhean clionaigeach air fastadh no FMD ann an euslaintich a tha a’ faighinn chemotherapy a’ toirt taic dha ion-dhèantachd agus sàbhailteachd iomlan52,53,58,61. Ann an deuchainn air thuaiream beag-mheud a chlàraich 34 euslaintich, chuidich FMD euslaintich gus an càileachd beatha a chumail suas rè chemotherapy agus lughdaich e sgìths61. A bharrachd air an sin, tha dàta tòiseachaidh a’ moladh comas fastadh no FMDn a lughdachadh chemotherapy air a bhrosnachadh Milleadh DNA ann an ceallan fallain ann an euslaintich52,53.

Bheir sgrùdaidhean clionaigeach leantainneach de FMDn ann an euslaintich le aillse63,65-68 seachad freagairtean nas cinntiche a thaobh a bheil òrdachadh FMDn bho àm gu àm ann an co-bhonn ri riochdairean gnàthach an aghaidh aillse a’ cuideachadh le bhith ag adhartachadh fulangas agus gnìomhachd an fheadhainn mu dheireadh. Tha e cudromach beachdachadh nach bi FMDn èifeachdach ann a bhith a’ lughdachadh fo-bhuaidhean leigheasan aillse anns a h-uile euslainteach agus nach obraich iad nas motha gus èifeachdas gach leigheas a leasachadh, ach tha comas mòr aca sin a dhèanamh co-dhiù airson cuibhreann agus is dòcha. airson cuibhreann mòr de dh ‘euslaintich agus drogaichean. Cha bu chòir euslaintich a tha lag no le dìth beathachaidh no euslaintich a tha ann an cunnart dìth-beathachaidh a bhith clàraichte ann an sgrùdaidhean clionaigeach air fastadh no FMDn, agus bu chòir sùil gheur a chumail air inbhe beathachaidh euslaintich agus anorexia tro dheuchainnean clionaigeach. Iomchaidh gabhail a-steach pròtainean, searbhagan geir riatanach, vitamain agus mèinnirean còmhla, far a bheil sin comasach, le gnìomhachd corporra aotrom agus/no meadhanach ag amas air fèithean àrdachadh tomad bu chòir a bhith air a chuir an sàs eadar cearcallan luaths no FMD gus am bi na h-euslaintich a’ cumail tomad bodhaig caol fallain18,19. Bheir an dòigh-obrach daithead ioma-mhodhail seo na buannachdan as motha bho fastadh no FMDn agus aig an aon àm a’ dìon euslaintich bho dìth-beathachaidh.

Tùsan: